De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie en onderzoekers zijn nog altijd hard op zoek naar een medicijn. Als uitgangspunt wordt de amyloïd-cascade-hypothese gebruikt: een ophoping van het amyloïde-bèta eiwit zou ervoor zorgen dat neuronen afsterven. Er zijn echter ook veel onderzoeken die de hypothese tegenspreken. Het verwerpen van de amyloïd-hypothese zou grote gevolgen hebben, maar vasthouden aan een foutieve hypothese kan nog schadelijker zijn.
Al meer dan 100 jaar leggen wetenschappers het verband tussen Alzheimer en abnormale eiwitophopingen in de hersenen: amyloïde plaques (klonten) en verstrengelingen van het tau-eiwit. Deze waarnemingen hebben geleid tot de amyloïd-cascade-hypothese, die zegt dat deze amyloïde plaques de oorzaak zijn van Alzheimer. Het aantrekkelijke van deze hypothese is haar eenvoud: als deze plaques de ziekte veroorzaken, kan de aanwezigheid hiervan gebruikt worden voor een vroege diagnose en zelfs voor de behandeling.
De hypothese testen
Mocht amyloïd-bèta inderdaad de oorzaak zijn van Alzheimer, dan zou je dit met twee soorten experimenten kunnen bewijzen. Het eerste experiment zou zijn om amyloïde plaques toe te voegen aan gezonde hersenen. Volgens de hypothese zouden deze hersenen ziek moeten worden. Het tweede experiment zou het tegenovergestelde zijn: de plaques weghalen uit Alzheimer-breinen. Volgens de hypothese zouden deze hersenen beter moeten worden, of in ieder geval niet slechter.
Kunnen we gezonde hersenen ziek maken?
Voor het eerste experiment is zowel naar mensen als naar muizen gekeken. Er is aangetoond dat mensen flinke hoeveelheden amyloïd-bèta in hun hersenen kunnen hebben en toch weinig tot geen symptomen van dementie hoeven te vertonen. Dit zou zelfs het geval zijn in 25-30% van alle ouderen met gezonde cognitieve vaardigheden. Wat betreft de muizen kunnen we nog duidelijker zijn: genetische manipulaties die aanzienlijke hoeveelheden amyloïd-bèta veroorzaken, leiden zelden tot de cognitieve symptomen van Alzheimer.
Conclusie: je kan de ziekte niet veroorzaken door gezonde hersenen bloot te stellen aan de vermoedelijke boosdoener.
Kunnen we zieke hersenen beter maken?
Ook voor het tweede soort experiment is bewijs vanuit mensen én muizen. Hier zijn de resultaten echter niet zo eenduidig. In muismodellen voor Alzheimer is de opeenhoping van amyloïde plaques succesvol voorkomen en zelfs verwijderd. Het gedrag van de muizen ging dan vooruit, in overeenstemming met de hypothese. Een belangrijke kanttekening is hier dat het functioneren van de muizen terugging naar 100%. Als dit muismodel de ziekte écht zou benaderen zou dit onmogelijk moeten zijn, want het kenmerkende van Alzheimer is dat de beschadigingen onomkeerbaar zijn. Het is dus onduidelijk hoeveel waarde we aan deze resultaten kunnen hechten.
De menselijke aanpak was minder succesvol. Net als bij muizen is er geprobeerd mensen te immuniseren tegen amyloïd-bèta. Deze studies zijn vroegtijdig beëindigd moeten worden vanwege de vele bijwerkingen. Een lichtpuntje: de patiënten die geen last hadden van de bijwerkingen reageerden goed op het proces, en ontwikkelden antilichamen tegen het eiwit. Hun cognitieve symptomen werden echter niet beter.
Voorzichtige conclusie: wanneer je de eiwit plaques verwijdert uit de hersenen, hebben mensen nog steeds Alzheimer.
Wat nu? Wat betekenen deze resultaten voor de hypothese dat Alzheimer veroorzaakt wordt door de schadelijke plaques? De hierboven genoemde onderzoekslijnen samen zeggen niet dat plaques geen rol spelen in Alzheimer, maar waarschijnlijk zijn ze niet de enige of de rechtstreekse oorzaak. Het is dus tijd om de hypothese aan de kant te schuiven en op zoek te gaan naar alternatieve verklaringen voor de ziekte. Er zijn al genoeg opties voorhanden: problemen met autofagie en/of lysosomen, calcium-homeostase, ontsteking van het zenuwstelsel, genen, oxidatieve schade, glucose metabolisme… Zomaar wat factoren die door wetenschappelijk onderzoek al aan het licht zijn gebracht. We hoeven dus vooral niet stil te zitten!
Edit 2022: Ondertussen zijn onderzoekers hard bezig geweest om uit te vinden waar het probleem dan precies ligt. Recent onderzoek geeft dan ook sterke aanwijzingen dat er problemen zijn met lysosomen. Dit zou er voor zorgen dat het functioneren van neuronen wordt versoord en dat daardoor neuronen afsterven. Dit afsterven van neuronen leidt daarna pas tot het vormen van plaques.
Auteur: Dit artikel is een eerder gepubliceerd brainmatters artikel geschreven door Mireille van Berkel (3-8-15) en in 2022 bewerkt door Loes Beckers.
Referenties:
