We kennen waarschijnlijk allemaal wel iemand die aan dementie lijdt, grootouders, kennissen of misschien zelfs directe familieleden. Omdat dementie steeds vaker voorkomt, vooral naarmate de leeftijd toeneemt, wordt een behandeling steeds belangrijker in de samenleving. Tegenwoordig krijgt 1 op de 5(!) mensen in Nederland de diagnose dementie, wat neerkomt op meer dan 300.000 mensen per jaar. Voor vrouwen kan de kans om op oudere leeftijd gediagnosticeerd te worden met dementie oplopen tot 1 op de 3 vrouwen. Geen geweldige statistieken voor #girlpower.
Dementie is een overkoepelende term voor progressieve neurodegeneratie en cognitieve stoornissen, oftewel wanneer hersenweefsel na verloop van tijd wordt afgebroken en verder blijft afbreken. Dit heeft een negatieve invloed op het functioneren in het dagelijks leven en kan daardoor iemands leven enorm beïnvloeden. Over het algemeen horen bij de meest voorkomende typen dementie de ziekte van Alzheimer (AD), fronto-temporale dementie (FTD), dementie met Lewy lichaampjes (DLB) en vasculaire dementie (VaD). Elk van deze vormen van dementie heeft zijn eigen subtypes, met bijbehorende complexe symptomen. Van deze vier hoofdtypen is AD de meest voorkomende vorm van dementie (~70%), waardoor het ook het meest bekend is in de samenleving. Omdat de meeste vormen van dementie bepaalde klinische symptomen kennen, hebben sommige ook duidelijke genetische kenmerken en zelfs biomarkers die ons helpen bij het diagnostische proces. Biomarkers zijn indicatoren (vaak eiwitten) van een biologisch proces of een ziekte, die kunnen worden gemeten in bijvoorbeeld bloed, urine of hersenvocht (cerebrospinale vloeistof, of CSF) in het geval van neurologische aandoeningen. Sommige eiwitten, zoals bèta-amyloïde (Aβ) of gefosforyleerd tau (pTau) in het hersenvocht en het bloed, zijn aanwijzingen voor AD. Deze eiwitten worden in de volgende paragraaf verder toegelicht. Samen met een klinische diagnose en MRI kan dit een aanwijzing zijn voor een ziekte, in dit geval AD, maar de definitieve diagnose kan pas post-mortem, of na het overlijden, worden vastgesteld. Alleen hier kunnen we daadwerkelijk in de hersenen kijken en zoeken naar specifieke eiwitten die het type dementie karakteriseren. In de tabel hieronder staan de vier typen dementie beschreven, samen met enkele eigenschappen.
| Dementie | Klinische symptomen | Hersengebieden | Genen (meest voorkomend) | Eiwitten/neuropathologie |
| AD1–4 | Progressief geheugenverlies, verminderd executief functioneren, desoriëntatie | Frontale, pariëtale, temporale, occipitale kwab, hippocampus, amygdala, middenhersenen | APOE (sporadisch) PSEN1, PSEN2, APP (familiair) | Amyloid-β (gefosforyleerde) tau Neurofibrillaire kluwen |
| FTD1,5,6 | Sociale cognitie, taal, beweging, persoonlijkheid & gedragsveranderingen | Frontale cortex, temporale cortex, cingulate cortex | C9orf72, GRN MAPT | TDP-43 Tau Fus |
| DLB1,7–9 | Visuele hallucinaties, stemmingswisselingen, schommelingen in aandacht en alertheid, parkinsonisme | Hersenstam, middenhersenen, sensorische gebieden, motorische gebieden | SNCA LRP10 | α-Syn Lewy lichaampjes |
| VaD10 | Cognitieve stoornissen als gevolg van vasculaire schade, problemen met aandacht, executieve functie, geheugen, taal | Fronto-striatale circuits, hippocampus | APOE MTHFR | Atherosclerose in hersenvaten, infarcten |
Vergeten waar je je sleutels hebt gelaten, of je het fornuis hebt uitgezet, of niet meer kunnen denken aan het woord dat op het puntje van je tong ligt: is dit normaal, of zijn dit symptomen van dementie? Wanneer moet je beginnen met je zorgen te maken? Wanneer ga je naar de dokter? Kreeg mijn buurman geen dementie toen hij 63 was? Dit zijn allemaal vragen waar oudere volwassenen rond of na hun midlifecrisis over beginnen na te denken, vragen die ze zichzelf stellen of aan iemand in hun omgeving. Meestal duurt het een paar maanden, zelfs jaren, voordat de symptomen steeds erger worden en mensen besluiten dat het tijd is om naar de huisarts te gaan. Je huisarts kan verschillende tests doen, zoals een Mini-mental state examination (MMSE), een vragenlijst die onder andere het geheugen, de taal en de concentratie meet. De score van je MMSE geeft een (ruwe) indicatie van je cognitieve vaardigheden; hoe hoger je MMSE-score, hoe beter je cognitieve vaardigheden. Natuurlijk is het niet zo zwart-wit, want er wordt rekening gehouden met leeftijd en opleidingsniveau tijdens deze test. Als je huisarts niet zeker is van je situatie, of een indicatie heeft dat verdere tests nodig zijn, kun je een verwijzing krijgen naar een specialist in een geheugenkliniek of de neurologie afdeling van een ziekenhuis. Een specialist kan uitgebreider onderzoek doen, zoals meer cognitieve tests, biomarker-onderzoek in bloed of hersenvocht (liquor), beeldvormend onderzoek (MRI of PET scans), of zelfs genetisch onderzoek als er een indicatie is dat het type dementie erfelijk zou kunnen zijn.
Dus... wat nu? Waarom is er nog geen behandeling voor dementie? Hoe worden deze behandelingen eigenlijk ontwikkeld? Op het gebied van geneesmiddelenontwikkeling ligt de nadruk op AD. Dit komt vooral omdat er biomarkers in het en in hersenvocht aanwezig zijn, zoals amyloid-β (Aβ) en tau/pTau niveaus die gerelateerd kunnen worden aan AD. Aβ-eiwitten zijn aanwezig in gezonde hersenen, maar in de ziekte van Alzheimer vormen ze amyloïde plaques rondom onze hersencellen. Tau-eiwitten zijn aanwezig in neuronen, maar in de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie kunnen tau-eiwitten ook samenklonteren en neurofibrillaire klompjes vormen in onze neuronen. Deze eiwitklontjes van Aβ en tau verstoren beiden de gezonde verbindingen tussen onze hersencellen, waardoor ons hersenweefsel afsterft. Deze biomarkers zijn (nog) niet beschikbaar voor de andere vormen van dementie. Om het nog ingewikkelder te maken, is de ‘echte’ diagnose van een type dementie en subtype gebaseerd op neuropathologie. Dit zijn markers, zoals eiwitten of vaatbeschadigingen, die we alleen in het hersenweefsel zelf kunnen bestuderen. Zoals eerder gezegd, kan dit alleen na de dood worden gedaan; het is geen optie om in ons brein te graven om deze eiwitten te zoeken. Dit betekent dat de diagnose alleen gebaseerd is op klinische symptomen en enkele biomarkers, als je 'geluk' hebt. Dit compliceert het proces een beetje, want met al die verschillende soorten en subtypes van dementie en symptomen die alle kanten op kunnen gaan, hoe kunnen we dan de mechanismen aanwijzen die we met een behandeling willen aanpakken? En deze eiwitten (Aβ en tau) die al aanwezig zijn in de hersenen, functioneren ook in gezonde hersenen, toch? Dit maakt het onderzoek naar dementie nog complexer, met enkele kritische noten:
In het geval van AD zijn de meeste ontwikkelingen op het gebied van medicatie gericht op het opruimen van Aβ uit de hersenen. Onder neurowetenschappers, artsen en neuropsychologen zijn er veel controverses en discussies gaande over op welk aspect van AD we ons moeten richten en welke effecten dit heeft op de kwaliteit van leven van de patiënt en hun naasten. De huidige therapeutische geneesmiddelen zijn zogenaamde monoklonale antilichamen. Dit zijn antilichamen die zich specifiek aan één doelwit binden. Wanneer deze is gebonden aan het doelwit, in dit geval aan Aβ, kan het antilichaam een specifiek signaal opwekken in de cel, zoals de activatie van het immuunsysteem, waarna de gebonden Aβ uit het systeem wordt verwijderd11,12. Dit soort behandelingen worden getest in klinische studies, dat zijn studies die de werkzaamheid en veiligheid testen, zoals de effecten op de menselijke gezondheid. In de realiteit kan het wel 10 tot 20 jaar duren om van de ontdekking van een mechanisme tot een goedgekeurd medicijn te komen. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) zijn er 4 fasen van biomedisch klinisch onderzoek:
In de afgelopen paar jaar zijn er meerdere medicijnen naar boven gekomen op het gebied van AD, waarbij de huidige of meest recente medicijnen Aducanumab (Biogen) en Lecanemab (Eisai/Biogen) versnelde goedkeuring kregen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) na fase III klinische studies. Hier beginnen de controverses en moeten we een beetje in de gegevens en onderzoeken duiken. Allereerst werden deze onderzoeken uitgevoerd op een gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde manier13 gedurende 18 maanden, waarbij de deelnemers om de paar weken werden behandeld via injecties met verschillende doseringen van het medicijn. Na afloop werden de deelnemers getest op cognitie, Aβ- en tau/pTau levels en het optreden en de ernst van bijwerkingen. De data van deze klinische onderzoeken laten significante verbeteringen zien in Aβ-levels, enige verbeteringen in tau/pTau levels en significant minder cognitieve achteruitgang in vergelijking met placebogroepen. Dit klinkt vrij goed, maar er waren enkele kritieke punten. Ten eerste werden de meeste verbeteringen gezien bij hogere doses van de hierboven genoemde medicijnen, en de manier van toediening kan ook als invasief en intensief worden gezien (via injecties). Bovendien is het belangrijk op te merken dat de deelnemers vroege AD hadden, wat milde cognitieve stoornissen tot milde AD omvat. Tot slot moeten we het hebben over de bijwerkingen; in de onderzoeken wordt gesproken over amyloïd-gerelateerde afwijkingen in imaging (ARIA). Deze afwijkingen presenteren zich als zwellingen in de hersenen of kleine plekken met bloedingen in/op het hersenoppervlak, wat kon zorgen voor symptomen zoals hoofdpijn, misselijkheid en zelfs toevallen of het krimpen van de hersenen14,15. Bovendien strekken deze klinische onderzoeken zich vaak uit over een periode van bijvoorbeeld 18 maanden, wat betekent dat er niet veel bekend is over de langetermijneffecten van deze behandelingen.
Op basis van inconsistente of 'contrasterende' resultaten werd de goedkeuring van Aducanumab ingetrokken11,15, maar Lecanemab is de afgelopen tijd in verschillende klinieken in de VS toegediend. Kunnen we in de nabije toekomst EU-goedkeuring voor Lecanemab verwachten en wat betekent dit? Als we kritisch kijken naar de gegevens en de implicaties voor de zorg en de kwaliteit van leven, is het opruimen van Aβ dan voldoende?16 Is de afname van cognitieve achteruitgang voldoende om de kwaliteit van leven op de lange termijn te verbeteren? Is het niet oneerlijk dat dit mogelijk alleen een optie is voor vroege AD en geen betekenis zal hebben voor al die mensen bij wie AD ernstiger is? Is het ‘t risico op hersenbloedingen waard en zijn de kosten de moeite waard (we kunnen ervan uitgaan dat deze behandelingen niet goedkoop zullen zijn)? Aan de andere kant kunnen we het ook vanuit een ander perspectief bekijken: de bijwerkingen kunnen vrij ernstig zijn, maar chemotherapie bij de behandeling van kanker gaat ook gepaard met een buslading aan ernstige bijwerkingen en toch zullen mensen hiervoor kiezen. Met een behandeling voor AD is dit hetzelfde principe: een specialist kan een behandeling aanbieden en het is aan de patiënt om te beslissen of hij of zij groen licht geeft voor zoiets als Lecanemab. Voorlopig is dat alles wat we kunnen doen en we zullen hier meer onderzoek naar blijven doen. Aangezien het maar liefst 10 tot 20 jaar duurt voordat een behandeling wordt goedgekeurd en toegediend, kunnen we alleen maar hopen dat het huidige onderzoek naar dementie werkt aan een betere toekomst. Gelukkig leren we dankzij het lopende onderzoek veel over de mechanismen van dementie en ontwikkelen innovatieve technologieën zich snel. Dus ook al hebben we op dit moment niet veel houvast, we moeten niet vergeten dat we al ongelooflijke stappen hebben gezet in diagnostische procedures en therapeutische vooruitzichten. Dementie onderzoekers hebben goede hoop dat we dementie op een dag kunnen genezen, dus wij ook!
Auteur: Lotte Smit
1. Kovacs GG. Molecular pathology of neurodegenerative diseases: Principles and practice. J Clin Pathol. 2019;72(11):725-735. doi:10.1136/jclinpath-2019-205952
2. Montine TJ, Phelps CH, Beach TG, et al. National institute on aging-Alzheimer’s association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer’s disease: A practical approach. Acta Neuropathol. 2012;123(1):1-11. doi:10.1007/s00401-011-0910-3
3. Teunissen CE, Verberk IMW, Thijssen EH, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer’s disease: towards clinical implementation. Lancet Neurol. 2022;21(1):66-77. doi:10.1016/S1474-4422(21)00361-6
4. Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten. Dementie: Richtlijn. Published online 2021.
5. Teunissen CE, Elias N, Koel-Simmelink MJA, et al. Novel diagnostic cerebrospinal fluid biomarkers for pathologic subtypes of frontotemporal dementia identified by proteomics. Alzheimer’s and Dementia: Diagnosis, Assessment and Disease Monitoring. 2016;2:86-94. doi:10.1016/j.dadm.2015.12.004
6. Pijnenburg YAL, Verwey NA, van der Flier WM, Scheltens P, Teunissen CE. Discriminative and prognostic potential of cerebrospinal fluid phosphoTau/tau ratio and neurofilaments for frontotemporal dementia subtypes. Alzheimer’s and Dementia: Diagnosis, Assessment and Disease Monitoring. 2015;1(4):505-512. doi:10.1016/j.dadm.2015.11.001
7. Gomperts SN. Lewy body dementias: Dementia with lewy bodies and Parkinson disease dementia. CONTINUUM Lifelong Learning in Neurology. 2016;22(2, Dementia):435-463. doi:10.1212/CON.0000000000000309
8. Quadri M, Mandemakers W, Grochowska MM, et al. LRP10 genetic variants in familial Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies: a genome-wide linkage and sequencing study. Lancet Neurol. 2018;17(7):597-608. doi:10.1016/S1474-4422(18)30179-0
9. Parnetti L, Tiraboschi P, Lanari A, et al. Cerebrospinal Fluid Biomarkers in Parkinson’s Disease with Dementia and Dementia with Lewy Bodies. Biol Psychiatry. 2008;64(10):850-855. doi:10.1016/j.biopsych.2008.02.016
10. O’brien JT, Thomas A. Series Non-Alzheimer’s dementia 3 Vascular dementia. www.thelancet.com. 2015;386. Accessed April 30, 2024. www.thelancet.com
11. Söderberg L, Johannesson M, Nygren P, et al. Lecanemab, Aducanumab, and Gantenerumab — Binding Profiles to Different Forms of Amyloid-Beta Might Explain Efficacy and Side Effects in Clinical Trials for Alzheimer’s Disease. Neurotherapeutics. 2023;20(1):195-206. doi:10.1007/S13311-022-01308-6
12. van Bokhoven P, de Wilde A, Vermunt L, et al. The Alzheimer’s disease drug development landscape. Alzheimers Res Ther. 2021;13(1). doi:10.1186/s13195-021-00927-z
13. Hariton E, Locascio JJ. Randomised controlled trials-the gold standard for effectiveness research HHS Public Access. BJOG. 2018;125(13):1716. doi:10.1111/1471-0528.15199
14. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21. doi:10.1056/nejmoa2212948
15. Knopman DS, Jones DT, Greicius MD. Failure to demonstrate efficacy of aducanumab: An analysis of the EMERGE and ENGAGE trials as reported by Biogen, December 2019. Alzheimer’s & Dementia. 2021;17(4):696-701. doi:10.1002/ALZ.12213
16. Liu KY, Villain N, Ayton S, et al. Key questions for the evaluation of anti-amyloid immunotherapies for Alzheimer’s disease. Brain Commun. 2023;5(3). doi:10.1093/BRAINCOMMS/FCAD175
